近日，美國范德堡大學醫(yī)學中心的科學家通過研究發(fā)現(xiàn)了一種潛在的方法，可以調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)殺滅癌細胞的能力。文章中研究人員在小鼠機體中發(fā)現(xiàn)了一種耐受性機制，該機制可以抑制機體自然殺傷細胞（NK細胞）的能力，同時研究者還發(fā)現(xiàn)了一種可以克服該機制的潛在方法。（該項研究刊登于國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences）

       NK細胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，對靶細胞的識別與殺傷不受MHC限制，不需抗原預先致敏就可以直接殺傷同系、同種、異種腫瘤細胞及被病毒感染的靶細胞。目前，業(yè)內(nèi)認為NK細胞主要通過以下途徑發(fā)揮殺傷作用：（1）通過釋放細胞質(zhì)內(nèi)的穿孔素和顆粒酶調(diào)控凋亡。細胞毒性顆粒中含有的穿孔素被釋放到NK細胞和腫瘤細胞間的裂隙，可破壞腫瘤細胞膜，使絲氨酸蛋白酶進入細胞內(nèi)，并造成細胞內(nèi)大分子物質(zhì)流出，導致靶細胞溶解。（2）死亡受體介導的靶細胞凋亡。NK細胞表達Fas配體，通過與腫瘤細胞表面相應死亡受體結合而將其殺死。（3）細胞因子介導的殺傷作用。活化的NK細胞能分泌多種細胞因子，如TNF、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、IL-5、IL-10、IL-13等。通過分泌的細胞因子來抑制腫瘤細胞的增殖以及殺傷腫瘤細胞。TNF可通過改變靶細胞溶酶體的穩(wěn)定性，導致多種水解蛋白外漏，影響細胞膜磷脂代謝，活化靶細胞核酸內(nèi)切酶，降解基因組DNA，改變靶細胞糖代謝使組織中pH降低等機制殺傷靶細胞。（4）抗體依賴細胞介導的細胞毒性（ADCC）殺傷腫瘤細胞。主要是通過其膜表面低親和力的Fc7RIII（DC16）介導。靶細胞與特異性IgG抗體結合后，NK細胞的Fc7RIII能識別并結合抗體的Fc段，經(jīng)CD16/γ鏈傳導信號，導致自身的活化進而有效殺傷靶細胞。

    臨床上采用的NK細胞治療方案有：IL-2激活NK細胞殺傷腫瘤、單克隆抗體介導NK細胞殺傷腫瘤、自體和異體NK細胞過繼治療殺傷腫瘤。

       IL-2是第一個被批準用來治療腫瘤的細胞因子，早在1992年，IL-2已經(jīng)獲得了美國FDA的批準，用于治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌。盡管其治療某些病例安全有效，但在淋巴瘤、乳腺癌、高齡急性髓系白血病的患者中，輸注低劑量IL-2臨床治療效果并不顯著，可能是由于輸注低劑量IL-2只能擴增殺傷能力不強的CD56 bright NK細胞亞群。同時，IL-2還可以擴增在膜上表達IL-2受體的Treg細胞，而Treg細胞能夠顯著抑制NK細胞的殺傷作用。

    單克隆抗體對腫瘤有極好的輔助治療效果。NK細胞不具備識別腫瘤抗原的功能，而需要借助抗體的介導才能結合殺傷腫瘤細胞。目前的研究表明，所有單克隆抗體的ADCC作用均需通過NK細胞介導。由于腫瘤患者NK細胞受到一定的損傷，因此，如何增加腫瘤患者體內(nèi)CD56dim NK細胞亞群的數(shù)量和提高NK細胞的殺傷能力是亟待解決的問題。

    自體免疫治療對于患者通常十分安全，對某些腫瘤也取得了一定的療效。研究顯示，將體外擴增并激活13~21天的自體NK細胞回輸至患者體內(nèi)，提高了轉(zhuǎn)移性腎癌患者的緩解率。但是腫瘤患者的NK細胞與健康人體相比，類型已發(fā)生明顯改變。已有研究表明，短期培養(yǎng)的LAK細胞不能轉(zhuǎn)變NK細胞亞群及其功能。因此，有必要開發(fā)出新的激活NK細胞殺傷功能的方法。

    鑒于自體NK細胞過繼性免疫治療存在缺點，以及在純化和體外擴增等仍存在困難，有研究者轉(zhuǎn)向利用異體外源的NK細胞進行腫瘤過繼性免疫治療。Shi等的臨床I期研究中，多發(fā)性骨髓瘤10例患者接受了半相合NK細胞治療，患者耐受性好，無排斥反應發(fā)生。但異體NK細胞治療也存在一定問題，如供者NK細胞在受者體內(nèi)存活時間的長短，是否會被患者自身的獲得性免疫細胞消滅，以及異體NK細胞輸注的不良反應等，仍需進一步探究。

    綜上所述，NK細胞是機體重要的免疫細胞，可能成為腫瘤治療的新途徑。通過活化內(nèi)源性NK細胞或?qū)C體活化的NK細胞過繼性轉(zhuǎn)移來提高腫瘤患者的免疫狀況，對改善腫瘤患者的臨床結局具有重大意義。