來源：廣州市金航生物科技有限公司

PD-1抗體對各種癌癥的效果是很好的，但不是所有患者都會對PD-1有響應(yīng)。 目前來看，惡性黑色素瘤患者中的30%-40%可以從PD-1抗體治療中獲益，非小細(xì)胞肺癌的響應(yīng)比例大概是20%，肝癌的初步數(shù)據(jù)也是20%，腎細(xì)胞癌的大概是20%到30%。如果能夠提前預(yù)測它的效果，對患者來說絕對是大功一件，既能避免在PD-1抗體上浪費時間，又能避免不必要的經(jīng)濟(jì)損失。下面來介紹一下這篇發(fā)在權(quán)威期刊Nature上的文章，看看加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的科學(xué)家們是怎么做到的。

設(shè) 計

從2011年12月到2013年10月招募46名惡性黑色素瘤的患者，使用MERK的PD-1抗體Keytruda進(jìn)行治療。他們會對比患者在使用PD-1抗體前后的腫瘤樣本，通過分析治療前后腫瘤樣本的指標(biāo)，再和患者的治療效果(有效還是無效)整合起來，就能得到跟效果相關(guān)的指標(biāo)。接著，他們通過數(shù)學(xué)模型預(yù)測PD-1的效果。最后，再根據(jù)這個模型預(yù)測了在法國治療的15名患者的效果，然后跟真實的治療效果比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)測的準(zhǔn)確率很高。

尋找預(yù)測指標(biāo)

根據(jù)臨床結(jié)果，把46名患者分成兩組，一組是有效的患者，一組是無效的患者，然后通過免疫組化、免疫熒光和測序來檢測兩組患者的CD8和CD4 T細(xì)胞數(shù)量、PD-1和PD-L1表達(dá)的情況以及T細(xì)胞的TCR多樣性，包括使用PD-1抗體治療前和治療后的變化。然后就得到了下面的結(jié)果：

a和c圖是統(tǒng)計的PD-1治療有效的患者結(jié)果，有效的患者大部分都能看到CD8 T細(xì)胞數(shù)量隨著治療時間的延長在增加;而對于PD-1治療無效的患者，幾乎看不到CD8 T細(xì)胞的增加。也就是說在使用PD-1抗體治療之后，腫瘤中和腫瘤邊緣CD8 T細(xì)胞的增加和治療有效有相關(guān)性。這個圖其實是在給大家展示一些治療有效和治療無效的患者的CD8 T細(xì)胞的數(shù)量變化，對于我們理解PD-1有效的原因有幫助，但是，并不能幫助我們在治療前預(yù)測效果，因為治療前，我們是不可能拿到CD8 T細(xì)胞的數(shù)量動態(tài)的。所以，對于預(yù)測效果，更重要的是找到有效的患者和無效的患者在治療前的樣本中這些指標(biāo)的差異。下圖就是說明的這個關(guān)系：

這些數(shù)據(jù)說明

在腫瘤中和腫瘤邊緣，對PD-1治療有效的患者會有更多的CD8 T細(xì)胞、PD-1和PD-L1陽性的細(xì)胞;CD4 T細(xì)胞在不同患者中沒有差異。另外，他們還檢測了有效的患者和無效的患者在治療前這些T細(xì)胞中TCR的多樣性差異，發(fā)現(xiàn)有效的患者TCR的b鏈比較少，但是具有同一個b鏈的T細(xì)胞比較多，反應(yīng)了患者有針對腫瘤的特異性免疫存在。

所以，現(xiàn)在找到了跟治療效果相關(guān)的指標(biāo)：CD8 T細(xì)胞數(shù)量，PD-1表達(dá)，PD-L1表達(dá)，TCR多樣性。

實戰(zhàn)預(yù)測

根據(jù)這些相關(guān)的指標(biāo)，然后利用數(shù)學(xué)建模就可以找到一個跟PD-1有效最相關(guān)的指標(biāo)，通過計算他們發(fā)現(xiàn)：腫瘤邊緣CD8 T細(xì)胞的密度是和治療效果最相關(guān)的指標(biāo)，接下來是腫瘤中CD8 T細(xì)胞的密度、腫瘤中和腫瘤邊緣的PD-1陽性細(xì)胞密度、腫瘤中PD-L1的密度。找到最相關(guān)的指標(biāo)之后，他們就利用這個結(jié)果預(yù)測患者的效果了。

預(yù)測結(jié)果

他們?nèi)〉搅嗽诜▏M(jìn)行PD-1治療的15名惡黑患者治療前的腫瘤樣本，檢測了腫瘤邊緣的CD8 T細(xì)胞密度，根據(jù)模型進(jìn)行預(yù)測。他們預(yù)測15名患者中：11位有效果，4位沒有效果。實際的結(jié)果是：9位有效果，1位穩(wěn)定，5位進(jìn)展。他們成功地預(yù)測了9位有效的患者和4位進(jìn)展的患者，一位他們預(yù)測是有效的結(jié)果穩(wěn)定，另一位他們預(yù)測是有效結(jié)果進(jìn)展了。下圖具體展示了預(yù)測的結(jié)果和實際的結(jié)果：

我們相信以后肯定會有更多的預(yù)測指標(biāo)出來，就像今年ASCO爆料的對于腸癌的患者檢測MMR這個指標(biāo)，意義重大。當(dāng)然，這只是一個小規(guī)模的結(jié)果預(yù)測，是否適合國內(nèi)的患者需要檢測，是否適合別的癌種也需要檢測，希望國內(nèi)相關(guān)的研究能夠盡快跟上步伐，造福患者。

參考文獻(xiàn)

Tumeh PC,etal. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014; 515:568-571